Nenad Šestan, Sveučilište Yale: Nakon stanica mozga, oživili smo i organe za transplantaciju. I Elon Musk se zanima za moja istraživanja

"Uživajte i gurajte naprijed, jer snovi se ostvare”, poručio je Nenad Šestan dvjema učenicima srednje škole koje su ga nakon svečane ceremonije, na kojoj mu je Sveučilište u Zadru dodijelilo počasni doktorat za doprinos svjetskoj znanosti, zamolile za zajedničku fotografiju.

“Ovo smatram najvećom počasti u svojoj karijeri. Ne bih danas ovdje bio da nije bilo mojih roditelja, majke Anđelke i oca Ivice Šestana, te supruge Sandre. Hvala im na svemu”, kazao je preplavljen emocijama.

Nenad Šestan (52) dijete je Zemunika, zadarski učenik, hrvatski student i od 2012. redovni profesor u trajnom zvanju na Odjelu za neuroznanost Medicinskog fakulteta Sveučilišta Yale.

S više od 19 tisuća citata u WoS-u (Web of Science), jedan je od najutjecajnijih neurobiologa na svijetu, a rezultati istraživanja koja su posljednjih nekoliko godina “izišla” iz njegova laboratorija, nepovratno su utjecali na smjer razvoja neuroznanosti. Rad njegova tima na oživljavanju mozga svinje 2019. godine uvršten je među najspominjanije radove u povijesti znanosti, a prošlogodišnje otkriće tehnologije koja za nekoliko sati nakon smrti produljuje život organima označilo je revoluciju u transplantacijskoj medicini.

Šestan je svojim proučavanjem funkcije ljudskog mozga ostavio dubok trag u svjetskoj znanosti. Senat Sveučilišta u Zadru donio je odluku o počasnom doktoratu u siječnju 2021., ali zbog pandemije koronavirusa naslov mu je uručen tek ove godine. Nakon svečane ceremonije Šestan je sat vremena odgovarao na pitanja o svojim prvim koracima i privatnom životu. Mladolik, jednostavan, susretljiv i otvoren, isti onaj živahni učenik u zadarskoj gimnaziji koji ni pet minuta nije mogao sjediti u školskoj klupi.

Nagovor dr. Kostovića

Nakon završetka studija medicine u Zagrebu 1995., na nagovor dr. Ivice Kostovića otišao je na Yale, gdje je pod mentorstvom akademika Paška Rakića doktorirao iz neurobiologije. Nenad je danas njegov kolega na Zavodu i vodi laboratorij koji broji 40 znanstvenika. Kroz laboratorij je na usavršavanju prošlo više od stotinu studenata i postdoktoranada, od kojih 27 trenutno nose titulu profesora na Yaleu i drugim poznatim sveučilištima.

Šestanovo glavno područje znanstvenog interesa je proučavanje kako geni kontroliraju razvoj neurona i sinaptičke veze u kori velikog mozga te kako genetske mutacije uzrokuju bolesti koje dovode do teškoća u razvoju ljudskog mozga, poput autizma, ili poremećaja intelektualnog razvoja.

– Moj put je bio čudan jer se nisam nikada bojao novoga. Imao sam sreću da su profesori u srednjoj školi, kao Ljiljana Friganović i Ozren Pestić, prepoznali moj talent za prirodne znanosti. Otvorili su mi vrata u trenutku kad me nitko nije vidio kao znanstvenika. Naravno, ključna je bila i majčina želja da postanem liječnik, zbog čega mi je kupila medicinsku enciklopediju. Bila mi je dosadna dok sam je listao, sve do slova “M”, kada sam našao članak o mozgu koji je napisao naš ugledni znanstvenik Ivica Kostović. Bio sam peti ili šesti razred, ali tako je krenulo neko moje zanimanje za ovaj poziv. Malo kasnije je Josip Sokolić izveo prvu transplantaciju srca u Jugoslaviji i počeo sam se naivno pitati bi li se i mozak mogao transplantirati – kazao je nakon primanja nagrade.

Šestan je jedan od prvih znanstvenika koji su primijenili genomske metode u proučavanju razvoja ljudskog mozga i povezanih poremećaja. Za svoja istraživanja ljudskog mozga svojedobno je dobio 15 milijuna dolara iz tzv. “science stimulus packagea”, američkog predsjednika Baracka Obame. Bio je to najveći grant koji je Yale dobio do tada u svojoj dugoj povijesti.

– Moj uspjeh je u prvom redu uspjeh kolega s kojima sam imao privilegij raditi. Dobri ste onoliko koliko su dobri ljudi kojima ste okruženi. Ako ste sami, ne možete riješiti probleme koji su veliki i složeni. Svi su oni uz mene ostvarivali svoj san, svaki dan rada s njima je veliko zadovoljstvo – kazao je Šestan, zahvalivši posebno supruzi Sandri, Amerikanki hrvatskog podrijetla, djevojačkog prezimena Ćurko iz Nina, koja je vodila dom, četvero djece i “od mene napravila boljeg čovjeka”.

– Američki san postoji i ne postoji. Amerika nije za sve. Otišao sam zbog znanosti, uvjeta i novca koji se ulaže u istraživanje. Za mene je to bio san. Iako je obrazovni sustav u Hrvatskoj bio iznimno kvalitetan, nažalost, u početku nisam bio uvjeren u znanje koje sam ovdje stekao. Talenti su svagdje isti, ali pametni sustavi ih prepoznaju i potiču na brži razvoj – kaže Šestan, koji je tijekom razgovora za Spektar više puta naglasio kako mu je uspostava balansa između posla i obitelji ključni životni izazov.

– Supruga Sandra mi je najveći izvor ljubavi, radosti i stabilnosti. I djeca Maya, Petra, Filip i Matija. Za svoju djecu želim samo da su zdravi i dobri ljudi. Što se tiče karijere, najvažniji su unutarnje zadovoljstvo i fokus. Odnosno, znati što želite raditi u životu i što vas ispunjava kao osobu. Tuđim problemima bavite se što manje, a kad imate problem, tada morate biti iskreni.

Vi ste to uspjeli, i biti iskreni i obiteljski usklađeni, uz tako veliki laboratorij?

– Meni se čini da je voditi laboratorij kao voditi restoran, morate uvijek biti prisutni. Povjerenje je najvažnije. Uvijek pokušavam čuti što netko želi reći. Za vođenje takve skupine kolega morate biti u neku ruku psiholog i razumijevati ljude, to je iznimno važno.

Kokoši, zečevi, zemlja

U Americi vam, kažete, nedostaje mediteranski mentalitet, niste ljubitelj raštrkane obitelji, pratite Hajduka, volite tripice koje vaša supruga kuha najbolje na svijetu... Po svim kriterijima, osim Hajduka, moglo bi se reći da ste uspješan čovjek?

– (smijeh) Uspjeh je relativna stvar. Ponekad mislim da je moj otac najuspješniji čovjek kojeg znam. Jer i danas u Zemuniku radi ono što voli, s majkom se bavi stvarima oko kuće, kokošima, zečevima, zemljom... Upoznao sam neke od najbogatijih i najpoznatijih ljudi na svijetu i nakon druženja s njima, nekima od njih bio sam impresioniran, dok sam drugima bio malo razočaran. Današnjoj djeci je zbog interneta puno teže izabrati što žele biti ili raditi u životu. Ja sam kao dijete bio znatiželjan i zadovoljan malim stvarima. Tako sam odgojen, tako sam odrastao. Jednostavno zadržite emocionalnu povezanost s krajem i životnim stilom u kojem ste odrasli. Veselim se vidjeti rodbinu i prijatelje iz djetinjstva.

Više ne sanjate?

– Moj veliki san je da se ništa ne promijeni. Imam sve što me ispunjava i veseli, obitelj, zdravlje, karijeru... Samo želim da se sve to nastavi. Dok sam na poslu ambiciozan, kod kuće sam opušten. Volim kuhati, pijuckati crno vino, slušati glazbu i gledati BBC-jeve drame sa suprugom Sandrom. Zato ne planiram ići u mirovinu. Možda jednog dana, ali tamo gdje će biti moja djeca. Volio bih im biti u blizini i tamo gdje supruga hoće.

Puno govorite o emocijama, one su u mozgu?

– Da, emocija je biološka stvar.

Istražujete li kako mozak percipira emocije?

– Ja ne, ali imam kolege koji se time bave. Istraživanja su pokazala da dio mozga koji se zove amigdala kontrolira ljudske emocije i po tome se dosta razlikujemo od životinja. Životinje koje imaju dobru ili lošu memoriju jednostavno aktiviraju određene neurone. Danas je razvijena tehnologija koja životinjama, recimo mišu, omogućava da na tom principu stvara memoriju. Ta se memorija može vratiti nakon nekoliko mjeseci tako da mišu aktivira samo neurone sjećanja i miš se ponaša kao da je to nešto normalno. Primjerice, ako mišu date određenu hranu ili ga dovedete u kontekst sa ženkama, o tome će stvoriti određene izbore, odnosno memoriju, tako da više neće htjeti jesti drugu hranu ili gledati drugu ženku. Odnosno, s drugom hranom ili drugom ženkom neće tako sretno reagirati kao s hranom i ženkom na koju ste ga naučili. Ali miš tada može aktivirati neurone sjećanja i počinje se ponašati kao da ste mu dali hranu na koju ste ga naučili ili kao da ste mu doveli ženku na koju je navikao.

Tako i ja reagiram, kad dođem ovdje u Zadar, kad vidim rodbinu i prijatelje, probude se neki neuroni koji me odvode u sjećanje na djetinjstvo, odrastanja u Zemuniku, školu u Zadru... Neuroni koji su stvarali memoriju u osnovnoj i srednjoj školi jednostavno se probude, čovjek im se ne može oduprijeti. To je normalna stvar. Ljudi koji nemaju takvu reakciju imaju najčešće neke poremećaje.

Svjetska se javnost posljednjih dana zabavlja mogućnostima umjetne inteligencije. Postoje li sličnosti između načina na koji funkcionira AI i mozak?

– Postoje neke paralele, ali AI nije inteligencija. AI je prepoznavanje obrazaca (pattern recognition). Naš mozak koristi tu funkciju da bi naučio neke stvari. Recimo, kad jednom stavite ruku u vatru, drugi put kad je vidite ne trebate stavljati ruku da biste znali što je vatra. Razvijete prepoznavanje da vatra, toplina i ruka u vatri nisu dobra stvar. AI programi rade na taj način. Oni obrađuju velike količine podataka dobivene preko interneta i stvaraju statističke asocijacije i sličnosti na temelju specifičnih uputa koje se unose u sustav. Zapravo je to najviše statistika asocijacija. Dakle, kad AI-ju kažete nešto vezano uz vatru i opasnost, on odmah iskoristi algoritam da pronađe što je statistički povezano s vatrom i toplinom i brzo odgovori da je statistički najveća opasnost za tvoju ruku da se možeš opeći. A taj algoritam dobiven je strojnim učenjem na bazi programa statističkih asocijacija, a ne inteligencijom.

Otkrivanje obrazaca

Čovjek tako ne uči?

– Čovjek je dobar u otkrivanju obrazaca! Međutim za razliku od AI sustava, gdje netko mora unijeti specifične upute, čovjek ima urođenu mogućnost da nešto nauči bez uputa. To je inteligencija. Evo vam primjer. Ako dijete naučite da preko sjena gleda ptice, ono će naučiti prepoznavati ptice uživo a da mu to nitko nije rekao. Strojno učenje omogućava brzo prepoznavanje obrazaca i u nekim situacijama, recimo kod vožnje automobila, to je vrlo dobro i mislim da je u tome velika budućnost. U vožnji smo svi mi nečim malo ometani, ali kompjutor, odnosno program, u tome će biti besprijekoran.

Drugi razlog zašto je AI dobar jest brz pristup informacijama. Bez obzira koliko ste vi inteligentni i radišni, ne možete sve znati, to je jednostavno nemoguće. AI program će vam puno brže reći neku informaciju. Međutim, najveći problem kod AI informacije su dvije stvari: kvaliteta izlazne informacije mora se gledati sa skepsom jer ovisi o podacima koji se u njega ubace i AI programi rade na način da čitaju ono što je trenutno na internetu, međutim sve što je na internetu nije uvijek istina...

AI nema ni emociju poput sjećanja koju ste nam vi prenijeli kroz svoje informacije o odrastanju...

– AI nema emocije, on je program naučen da prepoznaje određene riječi. Da ga, primjerice, pitate kako će Nenad Šestan reagirati na dodjeli počasnog doktorata i kad mu kažete da će tu biti roditelji, naravno da će odgovor biti da će Nenad biti emocionalan, puno više nego da je dobio doktorat na nekom sveučilištu gdje ga nikada nitko nije vidio. Program jednostavno to zna, jer zna tko će biti u publici, zna da sam tu išao u školu... Ali AI ne zna što je emocija, on samo zna za statističku povezanost emocionalnih uvjeta.

Spomenuli ste u svom govoru “diva Paška Rakića”. Koliko je on bio presudan za ovo što ste danas i za vašu karijeru?

– Ja danas ne bih bio ovdje da nije bilo ljudi kao što je Paško Rakić. Kad sam došao kod njega 1994., već sam bio usmjeren na neuroznanost. Mene je zanimala evolucija ljudskog mozga, što sam naučio u Zagrebu kod Ivice Kostovića i Miloša Judaša, jer sam u Zagreb došao sa željom da nešto naučim o ljudskom mozgu. A kod Rakića sam došao jer sam imao sreće. Zato što su me prihvatili na fakultetu u Zagrebu i što mi je Ivica Kostović rekao: “Nemoj biti liječnik, nego istraživač. Prijavi se na doktorske studije na američka sveučilišta i otiđi u laboratorij, gdje će razumjeti tvoj znanstveni ‘jezik’.” Što je pod tim mislio? Mi u Hrvatskoj tada nismo radili molekularnu biologiju, a Kostović mi je rekao da, ako me prihvate na Yale, odem kod Paška Rakića. Imao sam inače priliku otići i negdje drugdje, kod jednog isto izvrsnog znanstvenika, na drugo isto iznimno sveučilište u Americi, ali Kostović mi je rekao nemoj, idi kod Rakića. Zašto? Zato jer kad dođeš u njegov laboratorij, a njega su zanimale iste stvari, svi će biti molekularni biolozi, a ti ćeš jedini znati više od njih o anatomiji. Rakić će to cijeniti. Svi mi cijenimo druge stvari. Ja po prirodi više volim crno nego bijelo vino, što ne znači da je crno vino bolje. Kostović mi je rekao da odem kod nekoga tko će razumjeti to što znam, moj znanstveni “jezik”, i tko će moje znanje cijeniti.

Godinama se bavite bazičnim istraživanjima razvoja mozga. Jesu li rezultati vaših istraživanja doživjeli neku praktičnu primjenu u medicini, primjerice u liječenju nekih bolesti ili u boljem razumijevanju nastanka nekih neurobolesti?

– Direktno ne još, zbog dva razloga. Prvo, postoje kompanije koje rade na našim istraživanjima, ali put od onoga što mi radimo do klinike je dug. I mora biti dug jer se mora paziti da se ne bi napravila šteta. Da bi se stvorilo cjepivo, neki ljudi ne shvaćaju koliko je truda potrebno uložiti. Iako se za vrijeme pandemije, relativno govoreći, brzo stvorilo cjepivo, to je ipak bio rezultat dugotrajnih istraživanja prije pandemije i striktnih regulacija do kliničke primjene. Potrebno vam je otprilike deset godina da nešto na čemu smo mi radili uđe u praktičnu primjenu. Primjerice, da dokažemo kako su geni koji uzrokuju autizam većinom izraženi tijekom razvitka ploda u prednjem frontalnom korteksu mozga. Danas postoje kompanije koje, na osnovi naših istraživanja, razvijaju lijekove koji će direktno targetirati “problematične” stanice, a ne neke druge. Mi smo im dali do znanja gdje se nalaze potencijalni izvori problema.

Tehnologija OrganEx

Prije četiri godine našli ste se u središtu zanimanja javnosti kad je vaš tim uspio vratiti u život mrtvi svinjski mozak; prošle godine ste, zahvaljujući tehnologiji (OrganEx), uspjeli vratiti u život i pojedine organe, i to puno dulje nego mozak. Jesu li to bila ciljana istraživanja ili ste spontano došli do rezultata koji su doslovno fascinirali znanstvenu zajednicu i unaprijedili transplantacijsku medicinu?

– Posljednja tehnologija (OrganEx), da se nadovežem na prethodno pitanje, mogla bi jednog dana imati široku primjenu u medicini i dosta kolega koji se bave kliničkim istraživanjima testiraju tu našu tehnologiju u kontekstu transplantacije organa i liječenja posljedica srčanog udara. Dakle, bolesti ili stanja koji su posljedica ishemijske ozljede. Naime, nakon smrti, vaše stanice umiru od ishemije, jer nema više protoka krvi, odnosno kisika. Transplantacijska medicina je u velikom uzletu, uključujući i Hrvatsku, a organ pogodan za transplantaciju mora biti čuvan u određenim uvjetima. Mi smo sada, zahvaljujući tehnologiji, otvorili mogućnost proširenja broja organa koji se mogu povratiti i možda koristiti za transplantaciju nakon smrti. Testiranja se za sada provode na svinjama, kako bismo odredili mogu li se organi transplantirati dugo vremena nakon smrti životinje, što je prije bilo nemoguće.

To je, dakle, direktna aplikacija naših istraživanja. Međutim, ako jednog dana to čak i proradi kod ljudi, trebat će još godine da to postane medicinska praksa. U tome i jest problem i prednost biomedicine. Prednost je što se nešto možda može izliječiti, ali problem je što za to nekad treba puno vremena. Društvo to nekada ne razumije pa nas “napadaju” zašto nešto nismo brže primijenili. Nije moguće jer mi ne znamo koje se sve nuspojave mogu pojaviti i što se sve može dogoditi kod transplantacije ljudskih organa. Jedno je svinja, a drugo je čovjek. Dakle, treba postupno raditi, a ne zalijetati se.

Rekli ste da ste ambiciozni. Jesu li vaši istraživački ciljevi usmjereni u skladu s ambicijama ili vas tijek i logika istraživanja vode k cilju?

– Ovo zadnje. Istraživanje pustim da ide u smjeru u kojem ide. Pitali ste me kako sam došao do neke ideje. Vrlo jednostavno! Tijekom prvog projekta bavili smo se pitanjem koje su glavne razlike između mozga čovjeka i drugih životinja. Radili smo genomiku, znači uzimali bismo donirani mozak, najčešće smrznut, i isjeckali bismo dio tkiva kako bismo gledali ekspresiju gena. Tako smo radili dvadeset i nešto godina. Došli smo do zaključka da tkivo mozga, od donacije do dolaska do nas, brzo propadne. Razmišljali smo kako da organi nakon smrti ne propadaju, ali nikad nismo razmišljali da će se ti organi vratiti u život. Ili da će jednog dana možda biti transplantirani. Naš cilj bio je puno jednostavniji, ali, eto, imao smo iznimnu sreću što sam bio okružen kolegama. Među njima su se posebno istaknuli Zvonimir Vrselja i David Andrijević, obojica inače iz Osijeka, koji su napravili nevjerojatne stvari. Mi smo htjeli napraviti jednu, a dobili smo tri stvari. Kad smo došli do zaključka da to što smo otkrili radi iznad naših očekivanja, promijenili smo smjer istraživanja. Htjeli smo vidjeti može li se smisliti način da stanicu oživimo i u tome smo uspjeli. Uspjeli smo je oživiti toliko da je to bilo – vauu! Iznenađenje, baš heureka moment!

Na kojem je mjestu vaš laboratorij u svijetu neuroznanosti?

– Teško je to reći jer se svi bavimo različitim stvarima, ali po financijama, nedavno je to i službeno potvrđeno, naš je laboratorij broj jedan u SAD-u. To su velika sredstva, neugodno mi je o tim stvarima govoriti. Naime, i jedno i drugo što radimo je trenutno “hot” i nije teško naći podršku, od države ili ministarstva, čak i od privatnih fondacija.

Međutim, istraživanja nisu svjetsko prvenstvo, kao, mi smo osvojili brončanu medalju i znamo da smo treći. Nije to natjecanje! Morate, naime, shvatiti jednu stvar. Ono što mi mislimo da je danas važno, sutra možda neće biti. I kad gledate povijesno, najveća otkrića nisu odmah bila očita ili prihvaćena. Nekad mi dođu studenti ili postdoktorandi tužni jer su im odbili rad. Ja im kažem, to ti je možda dobra vijest. Oni mi kažu da sam ja preoptimističan, jer sam takav po prirodi, ali ja im odgovaram da se ne brinu za svoju karijeru. Jer kad ti je rad odbijen, to znači samo dvije stvari: ili da ne valja i da se mora popraviti ili da si otkrio nešto što pomiče granice. Kad god imate nešto što pomiče granice, to je disrupcija, i to je uvijek teško prihvatiti.

Spomenuli ste druženja s nekima od najbogatijih ljudi na svijetu. Zovu li vas često takvi milijarderi i pitaju što vam treba?

– Da, upoznao sam se s nekoliko utjecajnih i bogatih osoba koje su zanimala naša istraživanja. To nije tako rijetko u znanosti, jer mnogi od njih imaju razvijenu filantropiju ili ih zanima rana komercijalizacija tehnologija koje se razvijaju na sveučilištima. To su ljudi koje zanimaju naše inicijative i žele podržati naša istraživanja, tako da smo imali sreće. Fondacija koju je osnovao Eric Schmidt, nekadašnji CEO Googlea, dala je velikodušnu donaciju našem laboratoriju. Oni su naprosto bio oduševljeni našim rezultatima istraživanja. Također jedna od zanimljivijih anegdota je da sam upoznao Elona Muska i proveo dva dana u jednoj od njegovih kompanija. To je bilo vrlo zanimljivo i poučno iskustvo, iz kojeg sam naučio puno toga o njemu, njegovim bliskim suradnicima, njegovim vizijama, i kako su istraživanja i razvoj organizirani u kompanijama za razliku od sveučilišta.

Svjetlo za leptire

Jeste li u svom okruženju primijetili talentiranije, pametnije znanstvenike od sebe kad ste vi bili u njihovim godinama, koji vam pomažu da pomičete granice u istraživanju?

– Joooj (smijeh)... Nekoliko puta sam već rekao da je sreća najvažnija stvar u životu. Ne želim biti lažno skroman, ali kad vam dođe toliko talentiranih mladih ljudi, stvarno se zapitam kako sam ja uopće dobio posao. Moj zadatak je zapravo da budem kao svjetlo za leptire ili med za pčele, da u naš laboratorij dođu raditi najbolji talenti. Rekao sam vam, da nije bilo Zvonimira i Davida, ne bi bilo ovih rezultata, oni su vrhunski talenti i to vam je najveća profesionalna nagrada.

Niste se, vidim, još umorili ni zasitili. Što vam je neostvareni profesionalni cilj?

– Da privučem što više talenata i da radimo zajedno. A rezultati? Prvo, želimo naučiti što više o razlikama između mozga čovjeka i drugih životinja, odnosno drugih primata. Otkrili smo neke stvari koje su, nadam se, važne, ali čak da su i važne, nećemo ih sve otkriti, jer su to komplicirani problemi. Drugo, želimo što više doznati o oporavku stanica nakon ishemijskih ozljeda, da shvatimo mogu li se takvi organi transplantirati te koliko stvarno možemo pomoći kod srčanog udara.